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癌症之癌-基因

陳玉梅
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陳玉梅

1996-01-15

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癌症之癌-基因
 

本文出自 1996 / 2月號雜誌 第116期遠見雜誌

當乳癌降臨到這個家庭時,對這個疾病,蘇珊一點也不陌生。一九七八年,她四十六歲的母親,遭到這個疾病的襲擊。她的大姊在三十八歲時也因這個疾病死亡;兩個表姊在她們三十出頭的年歲因此病離世。因此,當她另一個姊姊在四十一歲遭此病侵襲時,她知道自己大概也難逃這個家族遺傳標記的威脅。

這種故事不只發生在具有乳癌家族遺傳基因的人身上,凡是懷疑自己身上攜帶有某種導致癌症的變異基因的人,大概都有這種「癌症恐慌症」。

傳統對癌症的看法,是將導致癌症發生的原因歸因於飲食習慣、生活方式以及環境和輻射污染等。但醫學界慢慢發現,癌症與基因,恐怕有很深的關連。

七0年代開始,科學家對某些癌症發生的原因開始流傳一種說法;有某種基因本身雖然不會致癌,但是,攜帶此基因的人卻比一般人更易罹患癌症。家族病史中若具有某種特定的癌症,那麼一生下來從父母一方遺傳到癌症基因的比率是五0%。根植在這塊遺傳基因土壤的癌症,包括結腸癌、乳癌、卵巢癌、攝護腺癌及皮膚癌等。

於是一些癌症研究者開始轉向研究具有某種癌症病史的家族,試圖找出實際的證據證明,這些罹患癌症的家族人口真的共同擁有某種基因,以便進一步研究治療對策。

人類的細胞包含著三十億個單位的去氧核醣核酸(DNA)。在二十三對染色體中,每一條染色體都是由一根長而緊密的雙螺旋DNA所構成。每一個細胞核心的DNA控制著人類的生命與遺傳。在這個DNA長鏈中,有五萬到十萬個基因。至於有哪些無名致癌基因存在於這個龐大組織中,七0年代的科學界還沒有人知道。

癌症基因大搜尋

八0年代初,麻省理工學院生物學家波士坦想出了分析基因物質的技術。醫學界於是開始利用遺傳檢驗,精確地尋找是什麼樣的有害基因要為細胞的不正常增殖負責。

經過數年的努力,到八三年,科學家的研究認為,人類如果在突變過程中失去某個基因,或是某個基因受損、失去功能,都可能導致受損細胞生長失控,成為惡性狀態。這些與癌症發生有關的基因稱為腫瘤抑制基因(Tumor Suppressor Gene)、抗癌基因或是致癌基因。

於是,科學團體間開始興起一場永無止盡搜尋癌症基因的競賽,九0年代並達到高峰。目前大概找到了一百多個此類基因。

首先是高居美國癌症死亡第二位的結腸癌基因研究。火熱的研究使得九四年在三個月的時間內,就有約翰霍普金斯醫學院及哈佛唐納法伯癌症協會的兩組研究人馬,比賽找出含在遺傳性結腸癌中的基因,hMLHl、MSH2。研究小組認為遺傳性的結腸癌和這兩個基因的受損有關,這兩個基因在DNA的修復過程中扮演重要角色,一旦瓦解或突變,便啟動了這個疾病。

至於另一個導致結腸癌的基因就是P53。這個基因是由約翰霍普金斯醫學院生物學家及醫生佛吉斯坦所發現。它的突變在人類癌症中是最常被觀察到的現象。佛吉斯坦認為它的突變所導致的不僅僅是結腸癌而已,有六0%的結腸癌、乳癌、肺癌、卵巢癌及子宮頸癌等患者在其細胞中,也同樣發現P53基因有變異現象。

這個名叫P53的基因,位在第十七條染色體上。它的作用是當正常細胞內的DNA受損時,會使細胞生長的速度慢下來,使細胞停止生長,直到受損基因修補好。倘若破損太大,細胞無法修補,則P53會引發細胞自我瓦解的機制,使細胞逐漸步向死亡。這個基因的特性若是喪失,癌細胞的生長,便一發不可收拾。

佛吉斯坦引用雙重打擊理論研究癌症,他認為,癌細胞的生長需要雙套的P53受損;亦即突變必須落在雙個P53上,腫瘤才會發生。其他癌症的經驗也顯示,要精確地探測出癌症,必須具備好幾個標記。因此,P53基因的變異並不是罹患癌症的必要條件。

但是,P53基因一旦突變,所造成的危險卻相當高。這個原因除了因為它的突變會讓惡性細胞繼續生長、轉移外,另外則是它的正常與否,會進一步降低癌症患者做化學藥物及放射線治療的效果。

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最近在麻省理工學院,一群由分子生物學家郝斯曼領導的研究小組發現,置於培養皿上的癌細胞在接受化學藥物與放射性處理後,如果癌細胞內的P53是正常的,這些癌細胞將自我瓦解而死亡。反觀,若癌細胞內的P53發生突變,癌細胞被化療及放療控制的效果就會很差。

高遺傳的乳癌

另一個研究者瞄準的箭靶是乳癌。在美國,每八分鐘就有一個人知道自己罹患乳癌,成為婦女們的頭號殺手。由於這個疾病難測,醫學界最早認為,家族歷史是少數清楚的危險因素之一。一九九0年,加州大學柏克萊分校的遺傳學家瑪麗.克雷兒.金首度指出,乳癌的發生與某個單一基因BRCA1(for Breast Cancer l)有關。而這個基因的突變與卵巢癌的發生也有關係。

金的研究認為:「任何擁有此突變基因的母親或姊妹的女性本身就是乳癌的高危險群,造成這種結果的原因,遺傳提供了最可能的解釋。」乳癌沿著固定的遺傳模式,父母若一方攜帶此基因,子女遺傳到這個基因的機率是百分之五十。至於遺傳到突變乳癌基因的女性,有百分之八十五的機率罹患乳癌。

金的發現開始了十三個科學小組間一段長期累積和密集的馬拉松競逐。一九九四年找到第一個乳癌易致病基因BRAC1。而第二個乳癌易致病基因BRAC2,也於同年被猶他大學醫學中心的族群遺傳學家史谷脫克發現位於第十三條染色體上。這兩個基因的突變要為大部分遺傳性的乳癌負責。而所有乳癌患者中,大概有五%到一0%是由這兩個基因引起。

BRAC1基因的突變不只是像蘇珊這種家族有乳癌病史的人的惡夢。在一些偶爾發生、非家族性的癌症中,它也扮演著重要的角色。文德比爾特大學醫學院的霍爾特發現,非家族的乳腫瘤細胞內,BRAC1的分泌程度較一般正常細胞來得低,顯示基因已失去或有缺失。而對於其他一些家族中沒有乳癌和卵巢癌歷史的乳癌女性患者所作的研究,也發現到這個基因的突變現象。

BRACl的發現曾令科學界相當得意。新聞周刊表示,「乳癌基因的發現雖然不保證它的治療,卻增進我們對這個疾病的瞭解。」不過後來當三組研究人馬同時發現BRACl有二十種不同的突變形式時,卻硬生生的將這些科學家從雲端拉下來。這麼多複雜的突變,若要透過簡單的血液測試,檢查BRACl的突變,相當困難。但是科學家還是提出了一個有待檢證的可能,他們認為這個基因的大部分突變(包括那些尚未發現的突變形式)似乎會造成它所分泌的蛋白質的短缺,也許透過檢測蛋白質的短缺狀況,可以作為診斷乳癌的方法。

奮力追逐生命

至於攝護腺癌,美國癌症協會估計,在美國有二十四萬四千名男性罹患此病。這個疾病若早期發現要加處理,並不足以致命,一旦發生癌細胞轉移,每年便因此奪走美國超過四萬名的生命。此外則大約有半數介於七十到八十歲的男性,生前從來沒有病症出現,一直到死後,才被診斷出具有攝護腺癌。於是癌症研究又轉移焦點,去處理讓攝護腺癌轉趨危險的細胞變化。

抑制攝護腺癌的基因KAIl,九五年由南加大的國家環境科學協會貝瑞特和約翰霍普金斯醫學院的艾薩克辨識出,它位於第十一條染色體P11.2的位置上,是一種抗癌基因,可以抑制攝護腺癌細胞的轉移。研究發現來自於攝護腺腫瘤細胞中的KAI1,其分泌的蛋白質比正常的攝護腺細胞少,這種情況增加了癌細胞轉移的能力。

假使KAIl和其他這類抗癌基因被證實可以作為腫瘤轉移的標記,癌症醫學研究著實又往前一步。它可以幫助醫生瞭解腫瘤病人中哪些需要做手術,哪些又需要更為激烈的醫療方式,以防止這些轉移腫瘤的生長。透過偵測此類基因所分泌蛋白質的狀況診斷癌症,也可以讓大多數人頁的能「早期發現,早期治療」。

前面所提的P53基因的變異也讓喜歡作日光浴的人聞之色變。耶魯大學醫學院的布爾施找到為什麼過多的陽光會導致皮膚癌的理由。他發現:正常肌膚若暴露於紫外線,會損傷皮膚細胞的DNA,這活化了腫瘤基因P53,引導細胞邁向死亡。麻煩的狀況是重複暴晒將導致P53基因發生故障,沒有辦法讓受損的細胞自我瓦解死亡,於是,擁有失誤的DNA細胞活下來並且繼續分裂,最後變成會導致癌症的惡性皮膚斑點。

「癌症基因的發現不是挑戰的結束,而是開始。」流行病理學家安東庫柏如此表示。科學界在找到這些癌症基因的位置以及瞭解它們的特性後,最終的目的還是希望能找到預防癌症,治療癌症的方法。

相較於眾多不知名的癌症基因及各種不同的基因突變形式,這塊癌症基因地圖的輪廓也許才完成一小部分。科學家還在致力於瞭解影響癌細胞生長的整個基因運作過程。癌症基因科學的貢獻,不止在於它為科學界所帶來的知性樂趣與智識累積,更在於它為奮力追逐生命的人類,提供一絲微小的亮光。

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