每年十月初，年長者的人流感疫苗開打。近三年新冠病毒流行未止，冬季將遭兩病毒雙夾擊，加上因全球各地每年頻傳流感死亡，公共衛生決策者嚴陣以待。美國今年醫療院所、藥局、百貨公司停車場處處標示「打流感疫苗保護家人」，甚至開放為外國旅客免費打疫苗，努力提高人流感疫苗的接種率。
回顧病毒疫苗研發史，台灣曾有那些努力？展望未來新興病毒，現該檢討、改進甚而前瞻規劃為何？
臺灣早期能自製傳統疫苗抗疫
傳統製備的病毒疫苗概分為：（一）活性減毒疫苗：如天花疫苗、小兒麻痺沙賓疫苗（Sabin vaccine）、麻疹疫苗、德國麻疹疫苗與（二）不活化疫苗：如小兒麻痺沙克疫苗（Salk Vaccine）、日本腦炎疫苗、A型肝炎疫苗；前者是活病毒，保有多種病毒蛋白，能激發良好的免疫力，施打劑數少，且免疫力持久；後者已去病毒活性，要施打多劑，才能達足夠的免疫力。然而，製備此兩傳統疫苗均需培養大量病毒，徒增暴露病毒的大風險！
臺灣在全球防控天花的時代與本島日本腦炎流行之際，已能自製這兩種疫苗抗疫，肩負防疫重任。
減毒疫苗最擔心的是減毒後的病毒株再活化而導致疫苗相關疾病，如沙賓疫苗的小兒麻痺症（vaccine-associated paralytic poliomyelitis, VAPP）。因此擇選基因穩定而少突變的疫苗病毒株格外重要。另外，不活化疫苗需要有很好的佐劑（adjuvant），協助抗原更有效率地被免疫細胞辨識，激發更強的免疫力。
1981年，我國曾因幼兒的沙賓疫苗接種完成率低致大流行。新聞報導後，家長恐慌，帶大小孩搶服沙賓疫苗，造成疫苗短缺，反讓最需要疫苗的幼兒接種率低而易得感染。爲了降低終生麻痺，臺大復健系與公共衛生研究所合組「小兒麻痺服務團」，經消基會協助印製復健手冊，於次年元月初，在虞兆中校長記者會說明後，團員紛紛至小兒麻痺兒童家，宣導「儘早復建」。是預防接種不足引發大流行的歷史明鏡。
幸製備疫苗的病原微生物變異不大，接種傳統疫苗後，陸續降低疾病發生率，彰顯公共衛生效益。
1984年我國率先全球注射B肝疫苗
由於台灣居民的B型肝炎（B肝）病毒（hepatitis B virus, HBV）帶原者高達15-20%，其中約半數是經由帶原母親於生產過程中傳染新生兒，因新生兒的胸腺（thymus）尚未形成可抵抗病毒的成熟T淋巴細胞，所以國人的B肝病毒帶原率於疫苗問世前在全球名列前茅，往後易導致肝硬化（liver cirrhosis）與肝細胞癌（hepatocellular carcinoma）等高致死率。
1981年，美國默克（Merck）藥廠與法國巴斯德研究院（Pasteur Institute）研製B肝病毒的血漿疫苗（plasma vaccine）陸續獲准上市，並各由臺大醫院與臺北榮總醫院兩研究團隊展開新生兒臨床試驗，在行政院政務委員暨科技顧問召集人李國鼎重視國人健康的規劃下，1984年7月，我國率先全球對B肝病毒帶原孕婦與新生兒注射B肝疫苗，兩年後，擴及所有新生兒；國人的B肝病毒帶原率此後驟降。
八〇年代，分子生物學興起，以重組蛋白（recombinant protein）製成的B肝病毒表面抗原蛋白之自發組裝的類病毒顆粒次單位疫苗［Virus-Like Particle（VLP）vaccine］問世，無病毒基因致無傳染性，能誘導中和抗體。自此，以基因工程（genetic engineering）新生物科技開發量產疫苗已成趨勢，漸取代大量細胞培養病毒的傳統疫苗。然而，那時我國量產疫苗的尖端生物科技仍落後先進國。
1986年，經由上述重組蛋白科技所量產的B肝疫苗首先被核准在人體使用，2006年又有導致子宮頸癌的人類乳突瘤病毒（human papillomavirus, HPV）蛋白殼（capsid protein, L1）疫苗也被核准。此兩病毒的「類病毒顆粒次單位疫苗」均可預防癌症。
病毒載體疫苗須特留意預防製程風險
隨著分子生物技術進展，以病毒為載體的疫苗（viral vector-based vaccine）陸續展開，可涵蓋異源抗原（heterologous antigens）激發人體免疫反應，又能快速生產，受公共衛生決策者重視。2013-2016年，伊波拉病毒（Ebola virus）造成史無前例的大流行（共28,646通報病例與11,323人死亡），科學家思考如何運用此新科技快速量產流行急需的疫苗。2019年第一個以活的水疱口炎病毒（Vesicular Stomatitis Virus）為載體製造伊波拉病毒表面抗原的疫苗，被核准用於人體，隨後有以腺病毒（Adenovirus）為載體製妥的伊波拉疫苗，其後又陸續有流感和伊波拉兩病毒雙價疫苗。
然而，病毒載體疫苗在接種第一劑後產生抗體，第二劑之後的效果大打折扣；雖可快速量產病毒蛋白，也同傳統疫苗仍須經大量細胞培養病毒，因而有相當的安全風險［COVID-19 AZ 疫苗第二劑的抗體反應雖較mRNA疫苗低，但仍較於第一劑疫苗顯著提高，真實世界研究也能有效降低重症及死亡而有疫苗效力（effectiveness）；所選用的病毒株特經基因編輯而不具病毒複製力；泰國疫苗廠的製程不但與病毒隔離，且多自動化，增安全］。為此，科學家開始思考全球大流行之「前」是否應準備核酸疫苗（DNA或mRNA）。
核酸疫苗有二：（一）去氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）（二）核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）。原較看好DNA疫苗，因DNA比RNA穩定，也能激發先天免疫（innate immunity）和抗原特異的細胞内毒殺T淋巴細胞（Cytotoxic T Lymphocytes，CTL）的後天免疫（acquired immunity）反應；後者為清除存活在細胞内的病原微生物[如愛滋病毒（Human Immunodeficiency Virus, HIV, AIDS Virus）、致癌病毒、肺結核菌等]所必需，才可趕盡殺絕細胞内持續感染（persistent infection）的病原，對慢性感染或不易快速一勞永逸徹底清除的病毒十分重要。我國食藥署在評審新冠疫苗時，僅看中和抗體而忽略毒殺T細胞反應，再再顯示疫苗評審委員最好有病毒免疫學家，疫苗評估才能與時俱進。
可惜，DNA疫苗在小動物實驗的好結果，無法延伸到兔子以上的中、大型動物與人，可能因DNA分子必須經細胞膜與核膜兩道關卡，才能進入細胞核，經轉錄作用（transcription）後形成信使RNA（messenger RNA，mRNA）。相對地，mRNA疫苗僅需穿越細胞膜一道關卡即進入細胞質，即能被轉譯（translate）生成蛋白質（protein），如此在疫苗製程中，運送外來的mRNA分子較DNA分子簡便多了。
mRNA疫苗在新興病毒的研展
mRNA疫苗的免疫效佳、低成本、可快速量產及比DNA疫苗可能嵌入染色體致突變機率小，在近幾年已擴及新興傳染病（emerging infectious diseases） ［如狂犬病、茲卡（Zika）與動物流感等］在人體的臨床試驗，對防治佔新興傳染病60%以上的「人畜共通傳染病」（zoonoses），有極大助益。
然而，mRNA疫苗技術包含許多專利保護，也需要實務經驗，副作用仍待解決。其實，輝瑞與莫德納兩疫苗公司內許多科學家與疫苗設計、管理高層人才，均曾在其他疫苗廠研究多年，絕非一蹴可及；更重要的是需要品質管制人才，在疫苗出廠前，必須通過每一嚴謹的品質管制。
台灣的疫苗科技仍在衝刺中等待奧援
整體而言，台灣在mRNA疫苗科技起步晚，缺實務經驗；但在新生物科技中較常研究製備類病毒顆粒的疫苗，這種疫苗是選擇可激發中和病毒免疫力的病毒蛋白組成，並沒有病毒基因致無傳染性。另有以多元抗原表位胜肽（Multitope）為基底的次單位疫苗，如聯亞的口蹄疫疫苗已協助亞洲國家成功控制口蹄疫。在開發新冠疫苗上，以此新科技不同病毒蛋白的多元抗原表位胜肽疫苗，引發的免疫效力與持久性甚至超越當今所有核准的疫苗，已刊登三篇國際重要學術期刊【註1-3】。此外，中研院研發兩款新冠疫苗[去醣化的棘蛋白（spike protein） mRNA疫苗與棘蛋白的類病毒顆粒疫苗]；前者將在美國邁入第一期臨床試驗，後者含懸浮細胞生產、產率高、能快速更新病毒的棘蛋白抗原、奈米顆粒內自動裝載cGAMP佐劑及小鼠試驗注射或鼻噴接種均具高效中和抗體等優點，能有效對抗正流行的Omicron病毒株，已申請「臨時專利」（provisional patent），正期待企業各界評估投資開發而能展翅 。
疫苗研發必須有自己的創新力，才能「科技生根」，厚植台灣生技國防產業自主性，絕不可僅仰賴他國專利的技術轉移，為保護我國民健康有長久之計。
反觀近兩年禽流感病毒在禽類流行頻率增，高致病性H5N6禽流感病毒演化分支2‧3‧4‧4‧b自2020年大肆感染野/家禽，造成嚴重死亡。今年9月底中國大陸有6人感染此分支的H5N6病毒，其中一人死亡（8月5日一位68歲重慶男性接觸禽感染H5N6禽流感病毒，5天後住院，8月20日死亡）。這波H5N6病毒疫情在未入冬前已致人死，惜我國相關單位（衛福部、國科會、農業部、行政院科技顧問室）至今尚未對此新興病毒未來可能威脅人群提早準備！何況人流感疫苗未必能保護預防不同亞型的新興動物流感病毒，中國8月出現死亡病例後，台灣至今人用的此H5N6禽流感病毒疫苗連影子都沒有，如何杜絕後患？尤其在養禽密度高處，禽農的衛生習慣不足，未來如何因應萬一在人群發生的大流行？
台灣決策者未用新科技加速研發新興流感疫苗
A型流感病毒有八段基因，能感染飛禽、陸上及海中多種動物。因此，來自不同宿主的各種不同基因組合易生成「新」病毒，如A動物的五段基因和B動物或人的三段基因（即5+3的組合成「嶄新」的病毒，也可是6+2、4+2+2、5+1+2等不同組合）。
位於流感病毒外套膜（envelope）的血球凝集素（hemagglutinin, HA）與神經胺酸酶（neuraminidase, NA）兩蛋白（即HxNy亞型），各負責病毒進、出宿主細胞。因此，若疫苗產生的抗體能有效抵擋正流行的某亞型病毒株，即疫苗與流行的病毒株相匹配（matching），那年老人流感的超額死亡（excess mortality）會降；另若發病48小時內服用「克流感」（oseltamivir）藥，可經抑制NA蛋白防堵產生更多的子代病毒，治療效果優。所以盡早備妥新興病毒疫苗，可避免萬一大流行時屍橫遍野！
2003年SARS流行後，疾管局局長速召開多次專家會議，為流感若大流行作萬全準備。那時醫衛決策者對新興傳染病如履薄冰審慎規劃，疾管局與國衛院聯合國內流感學者，甚至模擬若H5N1禽流感病毒感染人群的疫苗準備，打通所有環節。然而近年專注力幾乎全在新冠病毒，致動物流感病毒的前瞻科研規畫幾乎停擺！國外已推出流感、新冠兩病毒的雙檢測，也有此兩病毒的雙疫苗臨床試驗；台灣仍困於雞蛋價昂與忙選舉，未能及早投資用新科技加速研發新興流感疫苗！
我國應全力研發新興病毒疫苗貢獻全球衛生
誠然，台灣有三家富生產病毒疫苗經驗的企業，學界在結構學、分子生物學、流行病學與生物統計的研究也有厚實基礎。然而 ，新冠Alpha變種病毒襲擊雙北時，我們的科研整合力遠不及韓國能創先將檢測試劑推上國際舞台。問及政府相關首長：「為何未趁雙北疫情進行國產疫苗的第三期臨床試驗」，他們回答：「那是企業該規劃去執行的！」此與2003年SARS曹女士案例一出，當時疾管局副局長馬上聯繫相關學者快送計畫至倫理委員會，主動協助推動科研進展而迥異。學界疾呼：「應動員如口罩國家隊而成立檢驗與疫苗研發國家隊」等暮鼓晨鐘之聲仍石沉大海！醫衛界官員若有如李國鼎的服務熱誠與敬業馬上辦，以後每年在世界衛生大會前，不會再不得其門而入。
我國今後若能以實質防範新興病毒的疫苗貢獻全球衛生，必受更多國家的尊重與支持。
