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巧借「木馬屠城」妙計 Alnylam艾拉倫藥廠開展製藥新頁

文 / 李悅華    
2020-12-30
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巧借「木馬屠城」妙計 Alnylam艾拉倫藥廠開展製藥新頁
圖/Alnylam艾拉倫藥廠成功突破RNAi應用技術門檻,開創出革命性製藥新頁。
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近來很夯的RNAi,被視為突破醫療侷限的明日之星。成功以此技術領先全球的Alnylam,究竟如何在十多年內,靠著創新與堅持,將獲得諾貝爾獎肯定的理論化為現實,開創出革命性製藥新頁? 

2006年,兩位學者Andrew Z. Fire和Craig C. Mello因投入「核糖核酸干擾」(RNAi)研究有成,獲得了諾貝爾生理/醫學獎肯定。不過從理論基礎,到研發實驗,接著邁向實際應用,儼然是條辛苦而漫長的路途。

簡單地說,相對於大眾耳熟能詳的DNA(去氧核糖核酸),較少被注意的RNA(核糖核酸)原本並不受到重視。

但是1990年代發現了「RNA干擾」(RNA interference,簡稱RNAi)具有短效靜默抑制基因之特性,並能應用於藥物研發與治療後,生物科技與製藥界便積極投入,將之視為生物研究與製藥科學明日之星,2002年創立於美國麻州的Alnylam艾拉倫藥廠便是其中翹楚。

(左至右) Alnylam首席研究員杜荷洲博士、Alnylam資深副總裁Masako Nakamura(中邑昌子)、臺大醫院謝松蒼教授、臺大醫院神經部主治醫師趙啟超、Alnylam醫藥事務處曾冠喬醫師、Alnylam張東凱處長圖/(左至右) Alnylam首席研究員杜荷洲博士、Alnylam資深副總裁Masako Nakamura(中邑昌子)、臺大醫院謝松蒼教授、臺大醫院神經部主治醫師趙啟超、Alnylam醫藥事務處曾冠喬醫師、Alnylam張東凱處長

探索科學極限 以熱情堅持理想

「Alnylam這名字,其實是由Alnilam(獵戶座參宿二星)而來,它過往是為水手指引航海方向的恆星,因此象徵我們堅持『探索的熱情』(Passion for discovery),」艾拉倫藥廠資深副總裁暨亞洲區主管-中邑昌子指出,由於在製藥領域屢屢取得突破性創新,因此每年都獲得高度肯定。

中邑昌子近一步表示,比方像是2016年,就被《富比士》(Forbes)選入「百大最具創新力的成長型公司」,2019年也被《Fast Company》選為「全球最創新公司」,更連續五年被推舉為美國麻薩諸塞州「最佳職場」企業。

追根究柢,一切榮耀得歸功於持續不斷的投入研發,而Alnylam之所以脫穎而出,關鍵便在於突破了技術上的侷限。

目前在Alnylam擔任首席研究員的杜荷洲博士,原本在台灣出生成長,至美國深造後進入艾拉倫參與新藥研發。她回顧整個過程時表示,利用小段RNA序列操控,成為新藥研發切入點,而這種利用RNA干擾的技術,優點在於可鎖定造成特定病灶的mRNA進行治療,更具標靶治療效果。

「它與單株抗體或小分子化學藥物之其他療法最大的不同,就是在源頭上游即利用對mRNA的調控,達到精準控制療效,」由於所有mRNA都可變成標靶對象,試驗也已證明可達到約九成對致病蛋白質的抑制能力,因此被視為開發新藥的全新模式。

巧用妙計 扭轉關鍵挑戰

「不過,如何把RNAi藥物帶到體內需要治療之處,成為最大挑戰!」杜荷洲博士指出,目前發展「RNA干擾」藥物面臨的四大挑戰中,主要瓶頸便是如何將藥物「運送」到想要治療的細胞;其中一個方法,就是藉由「化學修飾」進行克服。

「Alnylam延請許多核酸化學專家投入研究,讓RNA可以成功而穩定地存在細胞及患者體內,」以即將在台灣上市的新藥ONPATTRO 來說,就運用了一項「木馬屠城」原理。

「這款新藥以兩種運送平台,來克服在體內『運送』的問題,其中之一就是以油滴包載RNA,將它設計成如同平常人們攝入的脂肪,把藥物包覆在裡頭,就像『木馬屠城記』的概念,讓藥物進入體內後可順利到達特定細胞、然後進入細胞後釋出至細胞質內。」

這項「運送」藥物的特殊技術,正是Alnylam領先其他製藥公司的關鍵。

因此Alnylam張東凱處長回顧,從2018年開始,艾拉倫每一年皆陸續推出具革命性突破的創新藥物,實力不可小覷。「ONPATTRO 在台灣以不到一年的時間便取得國內藥物許可證,我們第二個RNAi藥品在國內也已經取得罕藥認定,就台灣分公司而言,我們希望能夠響應本土政策對於創新藥品的鼓勵,並支持台灣獨特且完善罕病照護的體制,持續縮短創新藥物在歐美上市到台灣上市的時間差,讓罹患罕病的病人都能夠盡早獲得新藥的治療」。

Alnylam艾拉倫藥廠資深副總裁暨亞洲區主管Masako Nakamura (中邑昌子)圖/Alnylam艾拉倫藥廠資深副總裁暨亞洲區主管Masako Nakamura (中邑昌子)

罕病不再束手無策 台灣也與全球同步

Alnylam即將在台灣上市的首款RNAi藥物,尤其帶有特殊意義,它不僅鎖定治療「遺傳性澱粉樣多發性神經病變」(hATTR amyloidosis),也協助台灣在推動罕見疾病治療上,更向前邁進一步。

Alnylam醫藥事務處曾冠喬醫師分析,「遺傳性澱粉樣多發性神經病變」在發病後會產生各種病變症狀,嚴重時甚至導致無法行動,根據估計,目前全球約有五萬名患者,每個區域都有不同臨床症狀,因此不容易進行診斷。

「這種罕見疾病,在台灣的獨有基因型為Ala97Ser,以男性居多,通常在55歲以後發病,2到8年會演變至臥床,長期下來會增加長照負擔。」為了針對此病發展治療研究,Alnylam從2013到2016年,持續在全球19個國家的44個醫學中心收案,針對225位患者進行第三期臨床試驗。其中便有台大與榮總的18位病患,台灣成為此研究亞洲地區參與人數最多的國家,也因為如此,此試驗有台灣特殊基因型的療效及安全性資料,能獲得衛福部核准。

推動罕病治療 新藥帶來更多曙光

臺大醫院神經部主治醫師趙啟超醫師也指出,目前台灣罹患此症的病患,約有166人已進行登錄,但實際數字可能被嚴重低估。「這款新藥還未出現前,基本上無藥可醫,只能給予緩解性治療,延緩疾病惡化速度,但因為過去使用的藥物常造成腸胃道不適,病人不想使用的比例很高。」

臺大醫院謝松蒼教授則表示,台灣地區參與實驗的受試者,在ONPATTRO®用藥後病情產生顯著穩定效果,因此此款新藥問市最關鍵的意義,就是讓疾病可以更早展開治療,減少澱粉樣多發性神經病變損害,也就是在與時間的賽跑當中,再搶先一步。

這樣的一小步,其實預示了未來的一大步。

「核糖核酸干擾」新藥的出現,不僅讓罕見疾病不再束手無策,在可以預見的將來,也會促成更多突破,帶來醫學與製藥全新曙光。


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