面對生物相似藥,我們做好準備了嗎?

「生物藥」強勢崛起

文 / 陳培英      2017-09-15

「生物藥」強勢崛起


105年健保藥費總支出1701億元,其中癌症用藥322億,約占18%。隨著癌症用藥人數的增長,國內十大銷售藥物排行裡,半數屬於生物藥。原廠生物製劑與生物相似藥都屬於生物藥,其結構與生產方式比化學藥更複雜,如何進行規範並保障病友的知藥權與醫療選擇權,端賴政府加緊腳步因應。 

藥品與我們的距離既近且遠,人人有吃藥經驗,某些人甚至需長期服藥,然而多數人用藥知識貧瘠。藥品的生產與管理從不是簡單的事,全球都有假藥流竄,台灣未能成為WHO正式會員,國際打擊不法藥品發布訊息時,我們未必能在第一時間接獲通知,唯有靠主動關注才能確保國人的用藥權益。

小分子vs.大分子,藥品基本概念

藥,分為小分子藥與大分子藥。

大家熟知的阿斯匹靈就是一種化學藥,它有21個原子,屬於小分子藥;用於改善生長遲緩的生長激素,約3000個原子組成,而單株抗體可達25000個原子,它們都屬生物藥。因此有人以腳踏車、汽車和飛機來比喻其相對大小與複雜度。

小分子藥即化學藥,是以化學合成方式製造。同一個有效成分第一個上市的產品稱為原廠藥(Originated brand-name Drugs),須通過第一、二、三期臨床試驗,具有專利期。當專利期一過,其他藥廠可仿製,只要通過BA/BE(生體可用率/生體相等性)試驗,證明同成分、同劑型、同含量、同療效即可上市,這就是學名藥(Generic Drugs)。

大分子藥即生物藥,是以生物技術開發,在動植物或微生物體內形成,例如為了製造一個治療性抗體(蛋白質),可經由生物技術製作一段特定序列的基因,在大腸桿菌植入此特定序列的基因,此大腸桿菌就能以自己的天然機制合成蛋白質,此合成之蛋白質即可用於治療疾病。同一個有效成分第一個上市的產品稱為原廠生物製劑(Brand-name Biological),須通過第一、二、三期臨床試驗,具有專利期。當專利期一過,其他藥廠可仿製,但須通過一個第三期臨床試驗才可上市,這就是所謂的生物相似藥(Biosimilar)。

雖是仿製,生物相似藥≠學名藥

學名藥、生物相似藥都是仿製,為何前者被視為與原廠藥「相同」,後者卻只算一個「相似」的生物製劑?

高雄榮民總醫院藥學部主任、大仁科技大學兼任助理教授李建立解釋,小分子藥可用儀器偵測化學結構、計算分子量,複製得一模一樣;但大分子藥結構複雜,任一角度偏差,就會有所不同;再者,生物製劑的來源是生命體,篩取有效基因放入生物體內讓其自行複製,一旦溫度、營養出現變數,結果就天差地別。另外,生物藥為胺基酸組成,有第一至第四級結構,複製品雖可複製完全一樣的胺基酸序列,但仍有許多因素左右第一至第四級結構,因而影響療效與副作用,想達到完全一樣的治療效果幾乎不可能。即使是原廠生物製劑,每批藥品皆需重新檢驗,要求比化學原廠藥嚴格,生物相似藥的門檻當然應比學名藥高。

既是仿製又標榜相似,自然不允許誤差值太大。國立陽明大學藥學系講師、醫療財團法人辜公亮基金會和信治癌中心醫院藥劑科副主任姜紹青指出,不論學名藥或生物相似藥,生體可用率(人體中藥品濃度變化)與原廠藥做比較,它們的90%信賴區間比較值落在80%至125%,實際差異值在5%以內。過低會降低療效,過高則衍生其他危機,例如藥品過量的危險。

生物藥常用於癌症、免疫、血糖控制

目前生物製劑的應用以風濕免疫科最熱門,主要用於類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、乾癬性關節炎等。癌症腫瘤科也用得極多,以往癌症用藥採全面攻擊,擊殺癌細胞的同時也傷及正常細胞,導致掉髮、嘔吐、虛弱等副作用,而今癌症標靶藥精準度高,有生物製劑也有化學藥,專門針對癌細胞阻斷表面各樣生長訊息接受器或阻止血管增生,使之不易擴散,甚至提早凋亡;也有在大分子藥帶小分子藥的雙重攻擊下,抗癌效果更顯著。

新陳代謝科治療高血糖、高血脂時也可能使用生物製劑。人類胰島素是開發最早的生物製劑,生物科技將人類胰島素基因成功植入大腸桿菌,取代之前從動物身上取得的胰島素。1982年第一個生物科技製造的人類胰島素獲美國食品藥品管理局(US FDA)核准上市。有些患者血脂異常,化學藥的療效有限,生物製劑卻讓低密度脂蛋白膽固醇的降幅從40%提升至70%。

紅血球生成刺激劑可用來改善單純貧血,或因慢性腎衰竭、癌症化療所引起的貧血;還有生長激素、B肝的治療,都因生物藥而帶來曙光。當原廠生物製劑專利陸續到期,未來將有更多生物相似藥問世,提供更多選擇。

命名規範,攸關管理與用藥安全

藥品名稱有三種,分別是成分名(學名)、商品名(廠商命名)、化學名(化學式)。對命名做規範,是希望藥品上市後的安全監視能做得更確實。尤其生物相似藥,它與原廠生物製劑相似卻不相同,如何命名才能讓醫師開處方時清楚判定、藥師調劑時達到正確核對、病人用藥後若有副作用可通報正確產品,各國做法不盡相同。

目前生物藥都有商品名。歐洲藥物管理局(EMA)是以「生物製劑的商品名」加「批號」來標示,通常「商品名」可以指向獨特產品,而每次製造不同批次的藥品,則批號會改變,一旦發現問題可迅速針對某批藥做下架回收。美國食品藥品管理局(US FDA)是以「生物製劑的學名」加「4個隨機小寫字母」來標示。日本醫藥品醫療機器綜合機構(PMDA)是以「生物製劑的學名」加「依序編號」來標示,以展現生物相似藥與原廠生物製劑的相互關係。

上述規範以歐盟制定得最早也最寬鬆,台灣目前採相同標準。姜紹青副主任認為,命名規範值得再商議,國內以往用學名來命名,醫師開立化學治療處方也以學名為主,生物相似藥若採用商品名,顯然與固有習慣不符,相較之下他更推薦美國的命名規範——商品名與學名都可辨認生物相似藥。希望政府單位能與醫藥界多交流,找出各方都覺得理想的方法。

生物藥的可互換性,必須有前提

可互換性(Interchangeability)與可替代性(substitution)是藥品的兩大考量——姜紹青副主任認為,可互換性是概念,可替代性是行動,有前者的存在才會有後者的執行;李建立主任則認為,可互換性屬於醫院端,可替代性屬於藥師端。

在絕大多數國家,化學藥只要被核准即被賦予可互換性,但操作時須遵守一些規定:醫師開處方若要互換,最好先告知病人;醫師若註明不可替換,藥師調劑時不得擅自換藥;醫師若沒註明,藥師須先告知病人,在其知情且同意的情況下始可替換。

無論原廠生物製劑或生物相似藥,目前各國都不允許藥師做替代;至於互換,目前全世界逐步認同美國的規定:唯有藥廠做過互換臨床試驗,兩種藥至少兩度交換試驗並證實療效相同,才證明具有可互換性,允許醫師或藥師進行治療上的互換。

近來各國紛紛對原廠生物製劑與生物相似藥另做討論,期盼以更健全的法規來確保生物藥的發展與安全。過程中有兩件事常被熱烈辯論——

其一,假設某原廠生物製劑有A、B、C三種適應症,當專利到期,生物相似藥的臨床試驗若只做A、B兩種適應症(法規要求只要一個適應症的臨床試驗即可),可否等同獲取C適應症?舉例來說,假設某原廠生物製劑的適應症有風濕性關節炎和淋巴癌,其生物相似藥的臨床試驗只做風濕性關節炎時,是否等同擁有了淋巴癌這個適應症呢?

其二,學名藥的效果視同於原廠藥,兩者仿單(藥品說明書)大致雷同;既然生物相似藥不等同於原廠生物製劑,若直接引用仿單,合理嗎?目前全世界在這方面的規範較鬆散,加拿大是最嚴謹的,其生物相似藥的仿單仍與原廠生物製劑大致雷同,但規定須將兩者差異處清楚標註出來,尤其是副作用的部分。台灣未來要不要見賢思齊,絕對值得討論。

生物相似藥的製程、分子結構、適應症外推,這些都值得關注,亟需專業人士帶頭研討,更有賴政府嚴格把關,才能保障民眾的知藥權與選擇權。也籲請醫師與藥師一發現副作用,主動聯繫全國藥物不良反應通報中心,為生物藥建立安全防護網。


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